Aus Zellen gebaute Roboter: die Zukunft der gezielten Arzneimittelabgabe

Von Kathryn Nave, Mitwirkende

Roboter können Autos bauen und Computer zusammenbauen, aber das einzige, was sie noch nicht nachbauen können, sind sie selbst. Das will der Informatiker Sam Kriegman ändern. Nachdem Kriegman mit den traditionellen Materialien Kunststoff und Metall nur begrenzten Erfolg hatte, traf er sich 2019 mit dem Entwicklungsbiologen Douglas Blackiston und hatte eine Idee: Anstatt bei Null anzufangen, warum nicht einen Roboter aus etwas bauen, das bereits reparieren und reparieren kann selbst replizieren? Warum nicht lebende Zellen verwenden?

Aggregierte Zellen vor dem Formen. Foto mit freundlicher Genehmigung von Sam Kriegman und Douglas Blackiston.

„Das Betrachten einer Zelle ist, als würde man einer Art futuristischer Technologie präsentiert“, sagt Kriegman. „Es hat so viele Maschinen, die wir noch nicht verstehen, und so viele Anpassungsfähigkeiten. Wenn Sie herausfinden, wie man mit diesem scheinbar magischen Material baut, erhalten Sie viele erstaunliche Eigenschaften wie Selbstreparatur, Replikation oder biologische Abbaubarkeit, die mit aktuellen Robotern nur sehr schwer zu erreichen sind.”

Damals war Kriegman, heute außerordentlicher Professor an der Northwestern University, Postdoktorand an der University of Vermont, während Blackiston leitender Wissenschaftler an der Tufts University ist. Zusammen mit ihren Mitarbeitern, dem Tufts-Biophysiker Michael Levin und dem Informatiker Josh Bongard von der University of Vermont, begannen sie zu untersuchen, wie die auf dem Gebiet der synthetischen Biologie entwickelten technischen Technologien es ihnen ermöglichen könnten, Zellroboter zu entwickeln.

Ingenieurbiologie

Ende des 20. Jahrhunderts öffneten Entwicklungen in der DNA-Sequenzierungstechnologie ein Fenster dazu, wie der genetische Code die Reaktionen einer Zelle auf ihre Umgebung steuert. Synthetische Biologie beinhaltet das Hacken dieser genetischen und regulatorischen Netzwerke, um gewünschte Verhaltensmuster zu erzeugen. Solche Techniken können eingesetzt werden, um Gruppen von Zellen zu winzigen biologisch-künstlichen Hybridmaschinen zusammenzubauen, wie die künstlichen Stachelrochen und Quallen, die von Kevin Kit Parker, Professor für Bioingenieurwesen an der Harvard University, entwickelt wurden und die eines Tages für Aufgaben wie die gezielte Arzneimittelabgabe oder die Umwelt verwendet werden könnten Aufräumen.

Dennoch litt ein Großteil dieser Arbeit in den Augen von Kriegman und Blackiston unter zwei großen Einschränkungen, die sie verbessern wollten.

Erstens waren die Designs typischerweise eher auf die Replikation vertrauter biologischer Strukturen als auf die Erforschung neuartiger Designs beschränkt. Zweitens wurden die resultierenden Biomaschinen in der Regel auf einem synthetischen Gerüst aufgebaut, dem die Eigenschaften der biologischen Abbaubarkeit und Selbstreparatur fehlten, die insbesondere für medizinische Einsätze im menschlichen Körper wünschenswert wären.

Wenn Sie herausfinden, wie man mit diesem scheinbar magischen Material baut, erhalten Sie viele erstaunliche Eigenschaften wie Selbstreparatur, Replikation oder biologische Abbaubarkeit, die mit aktuellen Robotern nur sehr schwer zu erreichen sind.

—Sam Kriegman, außerordentlicher Professor, Northwestern University

Als Kriegman seine Arbeit an der Verwendung evolutionärer Algorithmen zur Generierung neuartiger Roboterdesigns beschrieb, antwortete Blackiston, dass er dachte, er könne diese Designs vollständig aus nichts als Froschzellen machen, und das Xenobots-Projekt war geboren.

„Alle hielten Doug für verrückt, aber als er gezeigt hatte, dass die Formen, die der Algorithmus entwickelte, aus Zellen aufgebaut werden konnten, ging es für uns los“, sagt Kriegman. „Ich habe alles, woran ich gearbeitet habe, komplett fallen gelassen und wir haben angefangen, uns wirklich darauf zu konzentrieren.“

Künstliche Evolution

So wie das Material der Xenobots biologisch ist, so ist auch die Inspiration hinter dem Designprozess. Wie bei der Evolution durch natürliche Selektion generiert Kriegmans Algorithmus zufällig eine Vielzahl möglicher Formen, die von Hanteln und Ringen über Pac-Man-Formen bis hin zu etwas reichen, das ein bisschen wie ein zerquetschter Marshmallow oder ein Backenzahn aussieht.

Diese virtuellen Xenobots werden dann in einer Physik-Engine simuliert und danach bewertet, wie gut sie ein bestimmtes Verhaltensziel wie Gehen oder Schwimmen erfüllen. Die am wenigsten erfolgreichen Designs werden gelöscht, die besten werden weiteren willkürlichen Modifikationen unterzogen, dann konkurrieren sie erneut. Der Vorgang wird wiederholt, bis sich der Algorithmus auf eine Struktur festgelegt hat, die vielversprechend genug erscheint, um sie mit echten Zellen im Labor der Tufts University zu bauen.

Da Kriegman zunächst denselben Algorithmus verwendete, den er für das Design mechanischer Roboter eingesetzt hatte, und da nur wenig Wissen darüber verfügbar war, wie sich Zellen in künstlichen Konfigurationen verhalten, waren die ausgewählten Designs zunächst entweder nicht zu bauen oder verhielten sich völlig anders als erwartet .

“Wir hatten keine Ahnung, was Herzzellen tun würden, wenn sie eine andere Form als das Herz eines Erwachsenen hätten”, sagt er. „Wenn Sie zum Beispiel zwei Cluster mit einer dünnen Brücke dazwischen hätten, wie bei einer Hantel, würden sie ihre Kontraktionen synchronisieren? Die Experten hatten keine Ahnung. Das ist ganz anders als beim Bauen mit Metall und Motoren, wo wir ziemlich genau vorhersagen können, wie sich die Materialien verhalten werden.“

Es stellte sich heraus, dass sich die Herzmuskeln tatsächlich synchronisierten – eine Tatsache, die Kriegman und Blackiston nun in ihr Rechenmodell für zukünftige Designs aufgenommen haben. Indem sie auf diese Weise zwischen simulierten Entwürfen und realen Konstruktionen hin und her wechselten, konnten sie ihr Modell iterativ so weit verbessern, dass es nun in der Lage ist, viel zuverlässigere Vorhersagen darüber zu treffen, wie sich die zellulären Konstrukte verhalten werden.

Mehrere Design-Organismus-Paare
KI-Methoden entwerfen automatisch verschiedene Kandidaten-Lebensformen in der Simulation (obere Reihe), um eine gewünschte Funktion auszuführen, und übertragbare Designs werden dann mit einem zellbasierten Konstruktions-Toolkit erstellt, um lebende Systeme (untere Reihe) mit den vorhergesagten Verhaltensweisen zu realisieren. Foto mit freundlicher Genehmigung von Sam Kriegman und Douglas Blackiston.

„Menschen haben alle möglichen erstaunlichen Maschinen gebaut, aber dies deckt immer noch nur den kleinsten Bereich des Weltraums aller Designs ab, die möglicherweise existieren könnten“, sagt Kriegman. „Wir sind in unserer Vorstellungskraft wirklich voreingenommen und haben unsere eigene Erfahrung begrenzt. Indem wir diese Designs in einem Computer entwickeln, können wir unsere Vorstellungskraft erweitern, um all diese verrückten Designs zu erstellen, an die ein Mensch vielleicht nicht denkt.“

Zelluläres Lego

Sobald der evolutionäre Algorithmus ein Design ausgewählt hat, das in der Computersimulation einer bestimmten Herausforderung gut funktioniert – zum Beispiel ein Pac-Man-förmiger Xenobot, der Partikel in seiner Umgebung am effektivsten beseitigt –, baut Doug Blackiston es dann in der Realität zusammen. Der erste Schritt ist die Gewinnung der Grundmaterialien aus einem Froschembryo. Diese bestehen aus Hautzellen, um den Körper des Xenobot aufzubauen, und Herzmuskelzellen, um die Kontraktionen anzutreiben, die seine Gehbewegung erzeugen.

„Innerhalb der ersten zwei Tage der Entwicklung kann man den Embryo wie einen Globus behandeln, auf dem, wenn man sich auf der Oberfläche umsieht, bestimmte Teile oder Regionen verschiedenen Kontinenten entsprechen“, erklärt Blackiston. „Im Fall des Embryos bedeutet das, dass es einen Bereich gibt, in dem alle Zellen dazu bestimmt sind, Hautzellen zu sein, einen Bereich, der Nervenzellen sein wird, und so weiter. Das ermöglicht es Ihnen, es zu zerlegen und jedes davon wie verschiedene Arten von Legosteinen in kleine Stapel zu legen.“

Der Zusammenbauprozess selbst besteht teilweise darin, diese Zellen mit einer sehr ruhigen Hand und einer Reihe von Mikromanipulationsgeräten übereinander zu schichten. Aber auch einen Großteil der Montagearbeit übernehmen die Zellen selbst.

„Zellen neigen dazu, sich selbst zu Mustern zu organisieren“, beschreibt Blackiston. „Man kann sich das wie Schachfiguren vorstellen, die automatisch an ihren Platz zurückkehren, wenn man sie verwechselt. Aus diesem Grund entwickelt sich ein Froschembryo in 99 % der Fälle zu einem funktionsfähigen Frosch.“

Aggregation von Gruppenpartikeln
Die Spuren, die von einem Schwarm dieser Organismen geschnitzt werden, wenn sie sich durch bewegen und kollektiv Feinstaub ansammeln. Foto mit freundlicher Genehmigung von Sam Kriegman und Douglas Blackiston.

Durch die Verwendung einer Vielzahl von Stimulationsmethoden, die von bestimmten Chemikalien und farbigem Licht bis hin zum Einfügen kleiner Abschnitte genetischen Materials reichen, ist Blackiston in der Lage, diese Muster subtil zu verschieben und die Zellen in die gewünschte Konfiguration zu bringen.

„Anstatt jede Zelle von Hand in ein Muster zu platzieren, kann ich das natürliche Muster nehmen und es ablenken“, erklärt er. „Wenn Sie sich also beispielsweise vorstellen, dass sie automatisch ein Schachbrett bilden, gibt es Tricks, mit denen ich diesen Vorgang umleiten kann, sodass sie stattdessen alle schwarzen Steine ​​auf der einen Seite und alle weißen Steine ​​auf der anderen Seite bilden.“

Intelligentere Xenobots

Für Kriegman und Blackiston sind einige der aufregendsten Dinge an den Xenobots die Fragen, die sie darüber aufwerfen, wie man über das Leben denkt, und die Einblicke, die sie liefern, wie man die Plastizität biologischer Systeme manipulieren kann.

„Wir ordnen diese Zellen zu etwas um, das sich wie eine einzige Einheit bewegt, aber eindeutig kein Frosch ist“, sagt Kriegman. „Doch wenn Sie hineinzoomen, sind dies 100 % Frosch-DNA. Der Xenobot ist etwas Lebendiges, aber auch etwas, das künstlich geschaffen wurde. Es ist also dieses interessante Objekt, bei dem man sich nicht sicher ist, ob es wirklich ein Organismus ist oder ob es wirklich ein Roboter ist.“

Die Xenobots haben ihre Schöpfer bereits überrascht, indem sie Fähigkeiten demonstriert haben, wie die Fähigkeit, sich selbst zu reparieren, um die Funktion bei Beschädigung wiederherzustellen. Im vergangenen November demonstrierte das Team, dass sie sogar zu einer Form der Replikation fähig sind – erreicht durch das Zusammenschieben von ungebundenen Froschzellen in ihrer Umgebung zu kugelförmigeren Xenobots.

Derzeit bewegen sie sich jedoch willkürlich fort, da ihnen jegliche Sensoren fehlen, die es ihnen ermöglichen würden, auf ihre Umgebung zu reagieren. Jetzt arbeitet Blackiston daran, die Xenobots mit einfachen sensomotorischen Schleifen über verschiedene Arten von empfindlichen Proteinen auszustatten, die in Muskelzellen implantiert werden können, um in Gegenwart von Licht oder einer bestimmten Chemikalie eine Kontraktion auszulösen.

Indem es möglich wird, tatsächlich zu kontrollieren, wohin die Xenobots gehen, könnte dies eine derzeit neuartige Demonstration der biologischen Plastizität zu etwas mit realen Anwendungen machen.

„Wenn Maschinen mit künstlichen Teilen das Ende ihres Lebenszyklus erreichen, hinterlassen sie letztendlich Müll in der Umwelt, aber diese sind vollständig biologisch abbaubar, was sie ideal für Umwelt- oder Gesundheitsaufgaben macht“, sagt Blackiston. „Wir könnten eines Tages zum Beispiel Xenobots aus patienteneigenen Zellen bauen und sie ein Medikament an die Stelle im Körper bringen lassen, wo es gebraucht wird. Wir hoffen, dass die Arbeit der erste Schritt in einem neuen Forschungsprogramm zur Schaffung vollständig biologischer Maschinen ist.”

Leitbild eines künstlich hergestellten Organismus mit vier Gliedmaßen mit freundlicher Genehmigung von Sam Kriegman und Douglas Blackiston.

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