Wie synthetische Moleküle reale Gesundheitsprobleme lösen könnten

Von Susan Kuchinskas

Die Wissenschaft hat sicherlich nicht jede nützliche Chemikalie auf dem Planeten identifiziert, aber die Entdeckung natürlicher Substanzen mit wertvollen medizinischen Anwendungen ist arbeitsintensiv. Die Suche kann Dinge wie Expeditionen in den Amazonas oder die sorgfältige Kultivierung seltener Mikroben aus den Tiefen des Ozeans beinhalten. Und nützliche Ergebnisse können Jahrzehnte dauern.

Stattdessen ermöglichen es Techniken der synthetischen Biologie Forschern, neue Moleküle von Grund auf neu zu entwerfen, die die gesuchten Eigenschaften besitzen. Sie können sie dann chemisch synthetisieren oder schnell wachsende Organismen wie Bakterien oder Algen dazu bringen, sie herzustellen. Dieser Ansatz hat bereits vielversprechende neue Therapeutika hervorgebracht, die einige zuvor nicht behandelbare Zustände lindern können.

Ein Hauch von Virenschutz

Was wäre, wenn Sie ein paar Sprühstöße Nasenspray inhalieren könnten, um sich vor COVID-19 zu schützen? Das ist das Versprechen der Forschung der Universität Helsinki. Wenn es die strenge Pipeline vom Labor zum Medikament durchläuft, könnte das derzeit als TriSb92 bekannte Molekül, das vor der Exposition geschnüffelt wird, verhindern, dass sich das Virus in den Nasenschleimhäuten festsetzt.

Anna R. Mäkelä, leitende Forscherin an der Universität Helsinki

TriSb92 kommt in der Natur nicht vor; Das Molekül wurde in einem Labor hergestellt.

Das Helsinki-Team wollte ein Molekül entdecken, das an einen Bereich innerhalb des COVID-19-Spike-Proteins bindet, der sich nicht verändert, wenn das Virus mutiert.

„Typischerweise sind diese Strukturen – die Achillesfersen des Virus – entscheidend für den Lebenszyklus und die Übertragung des Virus, sodass sie sich nicht verändern, wenn das Virus mutiert. Auf diese Weise können die Mitglieder einer ganzen Virusfamilie durch eine Lösung blockiert werden“, sagt Anna R. Mäkelä, die leitende Forscherin.

Sie verwendeten ein neues System zur Entdeckung biologischer Medikamente namens Sherpabodies. Dies sind Fragmente eines menschlichen Proteins, die so modifiziert wurden, dass sie zufällige Aminosäuresequenzen enthalten, die an andere Moleküle binden können.

Das Helsinki-Team suchte nach Sherpabodies, die Sequenzen enthielten, die an dieses unveränderliche COVID-19-Spike-Protein binden würden. Sie entdeckten 15 Sherpabody-Bindemittel und entwickelten dasjenige mit der stärksten Wirkung, wodurch es noch stärker wurde, indem drei Kopien des Moleküls miteinander verbunden wurden. Das Ergebnis, TriSb92, band an alle vorhandenen Varianten von COVID-19, einschließlich Omicron, und neutralisierte sie, indem es sich an diese virale Achillesferse anheftete.

In Tests mit Mäusen schützte TriSb92 Mäuse davor, sich mit dem Virus zu infizieren, wenn sie es bis zu acht Stunden vor der Exposition und bis zu acht Stunden nach der Exposition einatmeten. Dies bedeutet, dass das Molekül das Potenzial hat, auch COVID-19 im Frühstadium zu behandeln, indem es die Vermehrung des Virus in der Nasenhöhle verhindert.

TriSb92 neutralisierte auch ein neues Coronavirus, das gerade in einer Fledermaushöhle in Laos entdeckt wurde. Mäkelä glaubt, dass es wahrscheinlich auch gegen neue COVID-19-Varianten sowie gegen verwandte Viren, die sich in der Natur entwickeln können, gleichermaßen wirksam ist.

Biologie mit Chemie verbinden

Laut dem National Human Genome Research Institute begann die synthetische Biologie im Jahr 2002, als Biologen das Polio-Virus nachbildeten. Bei der Genbearbeitung fügen Wissenschaftler ein Stück DNA in das Genom eines Organismus ein oder entfernen es. In der synthetischen Biologie fügen sie größere DNA-Stücke ein, die von anderen Organismen stammen oder völlig neu sein können.

Das erste internationale Treffen zur Synthetischen Biologie fand 2004 am MIT statt und weckte das Interesse von Ingenieuren, Biologen, Chemikern, Physikern und Informatikern an diesem Gebiet. Das Jahr 2013 markierte das erste Mal, dass die synthetische Biologie ein kommerzielles Produkt hervorbrachte: Artemisinin, ein Medikament gegen Malaria, hergestellt durch umgestaltete Hefe.

Heutzutage befeuern zunehmende Rechenleistung, fortschrittliche Labormethoden und starkes Interesse von Investoren ein florierendes Ökosystem für Forschung und Start-ups.

Kürzlich erfand ein Team aus synthetischen Chemikern und synthetischen Biologen an der University of California, Berkeley, und dem Lawrence Berkeley National Laboratory einen Weg, um E. coli, das Darmbakterium, das das Arbeitspferd der Gentechnik ist, dazu zu bringen, ein Molekül zu produzieren, das in ihm nicht vorkommt Natur und ebnen den Weg für Bio-Gießereien für eine breite Palette neuer Chemikalien.

Organismen haben Möglichkeiten, aktiv Moleküle in die Zellen zu bringen, seien es Nährstoffe, Hormone oder Kofaktoren. Wir haben dieses System übernommen, um das unnatürliche Molekül in die Zelle zu bringen, wo es an der richtigen Stelle in das Protein eingebaut wird.

—John F. Hartwig, leitender Forscher, UC Berkeley

Sie begannen mit E. coli, das manipuliert worden war, um Limonen, einen Bestandteil von Zitrusöl, zu produzieren. Zunächst tauschten sie ein Eisenatom in einem natürlichen Protein gegen ein Iridiumatom aus. Dieses Protein ist ein Cofaktor – eine chemische Verbindung, die die Enzymaktivität unterstützt. Dann badeten sie die Bakterien in einem Nährstoffbad, das dieses künstliche Molekül enthielt. Die Bakterien nahmen das Molekül auf und bauten es in sich ein.

Der leitende Forscher John F. Hartwig von der UC Berkeley erklärt: „Organismen haben Möglichkeiten, aktiv Moleküle in die Zellen zu bringen, seien es Nährstoffe, Hormone oder Kofaktoren. Wir haben dieses System übernommen, um das unnatürliche Molekül in die Zelle zu bringen, wo es an der richtigen Stelle in das Protein eingebaut wird.”

Die Veränderung dieses Enzyms veranlasste die Bakterien, eine andere Form von Limonen zu produzieren, die das veränderte Molekül enthielt. Während sich die Bakterien vermehren, wird dieses neuartige Molekül weitergegeben, und die Bakterienkultur produziert es weiter.

Diese Forschung verwischt die Grenze zwischen Chemie und Biologie, sagt Hartwig, und erweitert die Palette der Chemikalien, die Hefe und Bakterien herstellen könnten.

Sherpabody-Gerüst mit freundlicher Genehmigung von Anna R. Mäkelä

Chemische Reaktionen in natürlichen Systemen sind kompliziert und im Labor schwer zu reproduzieren, bemerkt Hartwig, während es einfachere Moleküle gibt, die im Labor hergestellt werden können, Zellen jedoch nicht. Die überwiegende Mehrheit der Medikamente könnte niemals durch ein natürliches System hergestellt werden.

„Die Vision ist, dass die Natur die Moleküle, die wir im Labor herstellen, mit der gleichen Effizienz und Nachhaltigkeit produziert, wie Naturprodukte hergestellt werden“, sagt Hartwig. “Füttern Sie die Zellen einfach mit etwas Glukose und Aminosäuren und vielleicht etwas Synthetischem, und aus dieser Zelle entsteht dieses komplizierte Molekül, das eine großartige Funktion in der Biologie oder Medizin haben würde.”

Dieser Ansatz könnte auch verwendet werden, um natürliche Substanzen zu modifizieren, um sie weniger toxisch oder als Medikament nützlicher zu machen.

Neue Ziele für Therapeutika

Anstatt natürliche Moleküle gegen verschiedene Krankheitserreger oder biologische Prozesse zu testen, um ihre Auswirkungen zu sehen, beginnen synthetische Biologen mit dem biologischen Prozess, den sie verbessern möchten. Dann entwerfen sie mithilfe einer Kombination aus Berechnung, Biologie und Chemie maßgeschneiderte Moleküle, die passen.

Beispielsweise verursacht Morbus Crohn eine Entzündung des Verdauungstrakts. Enterome, ein biopharmazeutisches Unternehmen, fand heraus, dass Morbus Crohn-Patienten hohe Werte von FimH aufwiesen, einer entzündlichen Chemikalie, die von einigen Bakterien im Darm produziert wird. Es schuf Sibofimloc, ein Molekül, das diese Bakterien daran hindert, an der Darmwand zu haften und FimH freizusetzen. Das Medikament befindet sich in klinischen Phase-2-Studien, um zu sehen, ob es Morbus Crohn lindern kann.

Athira Pharma hat seine klinische Phase-2-Studie für ein neues Molekül zur Behandlung von Alzheimer, Demenz und Parkinson-Demenz im Frühstadium abgeschlossen. Fosgonimeton ist ein künstlich hergestelltes Molekül, das unter die Haut injiziert werden kann, um in das Gehirn einzudringen, wo es die Wirkung einer Chemikalie verstärken kann, die das Wachstum neuer Blutgefäße stimuliert. Dies könnte den Verlust von Gehirnzellen reduzieren und sogar Gehirngewebe regenerieren, was zu einer Verbesserung des Gedächtnisses und der Gehirnfunktion führt.

Insilico Medicine nutzte künstliche Intelligenz, um einen neuen Weg zur Behandlung der seltenen Krankheit idiopathischer Lungenfibrose, einer Lungenerkrankung aufgrund von Vernarbung des Lungengewebes, aufzuzeigen. Dann entwarf AI ISM001-055, ein Molekül zur Verbesserung der Narbenbildung. Das Medikament ist gerade in die erste Phase der klinischen Studien eingetreten.

Chemie, Biologie oder Computer allein könnten diese potenziellen Durchbrüche niemals erreichen.

Hartwig von der UC Berkeley sagt: „Wir lassen die Biologie Laborchemie machen und geben ihr einige Werkzeuge, die sie auf natürliche Weise nicht haben würde.“

Mit anderen Worten, die synthetische Biologie kann unsere Definition von „natürlich“ auf eine Weise erweitern, die Carolus Linnaeus sich nie hätte vorstellen können.

Leitbild von Benjamin Lehman/Unsplash

Author: admin

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